نظریه های اولیه در مورد علل سرطان:

از قدیم الایام، پزشکان در مورد علل سرطان متحیر بودند. مصریان باستان سرطان را به گردن خدایان می انداختند.

 :Humoral theory

بقراط معتقد بود که بدن دارای 4 حالت (مایعات بدن) است: خون، بلغم، صفرای زرد و صفرای سیاه. وقتی حالت ها متعادل بود، انسان سالم بود. اعتقاد بر این بود که کم یا زیاد هر یک از حالت ها باعث بیماری می شود. تصور می شد که صفرای سیاه بیش از حد در نقاط مختلف بدن باعث سرطان می شود. این نظریه سرطان توسط رومی ها منتقل شد و توسط آموزه های پزشکی دکتر بانفوذ جالینوس پذیرفته شد، که در طول قرون وسطی برای بیش از 1300 سال بدون چالش باقی ماند. در این دوره مطالعه جسد از جمله کالبد شکافی به دلایل مذهبی ممنوع بود که پیشرفت دانش پزشکی را محدود می کرد.

 :Lymph theory

از جمله نظریه هایی که جایگزین نظریه هومورال سرطان شد، تشکیل سرطان توسط دیگر مایع بدن ، لنف بود. اعتقاد بر این بود که زندگی متشکل از حرکت مداوم و مناسب بخش‌های مایع بدن در بین قسمت‌های جامد است. از بین تمام مایعات، مهمترین آنها خون و لنف بود. استال و هافمن این نظریه را مطرح کردند که سرطان از تخمیر و انحطاط لنف تشکیل شده است که از نظر چگالی، اسیدیته و قلیایی بودن متفاوت است. نظریه لنف به سرعت مورد حمایت قرار گرفت. جان هانتر، جراح اسکاتلندی از دهه 1700، موافق بود که تومورها از لنف هایی که دائماً توسط خون به بیرون پرتاب می شد رشد می کنند.

 :Blastema theory

در سال 1838، یوهانس مولر آسیب شناس آلمانی نشان داد که سرطان از سلول ها تشکیل شده است نه لنف، اما او معتقد بود که سلول های سرطانی از سلول های طبیعی به وجود نمی آیند. مولر پیشنهاد کرد که سلول های سرطانی از عناصر جوانه زده (بلاستما) بین بافت های طبیعی ایجاد می شوند. شاگرد او، رودولف ویرچو (1821-1902)، آسیب شناس مشهور آلمانی، تشخیص داد که همه سلول ها، از جمله سلول های سرطانی، از سلول های دیگر مشتق شده اند.

 :Chronic irritation theory

ویرچو پیشنهاد کرد که تحریک مزمن علت سرطان است، اما او به اشتباه معتقد بود که سرطان ها مانند یک مایع پخش می شوند. با این حال در دهه 1860، جراح آلمانی، کارل تیرش، نشان داد که سرطان ها از طریق گسترش سلول های بدخیم متاستاز می دهند و نه از طریق مایع ناشناس.

 :Trauma theory

علیرغم پیشرفت در درک سرطان، از اواخر دهه 1800 تا دهه 1920، برخی تصور می کردند که تروما باعث سرطان می شود.

 :Infectious disease theory

Zacutus Lusitani (1575-1642) و Nicholas Tulp (1593-1674)، دو پزشک در هلند، تقریباً در همان زمان به این نتیجه رسیدند که سرطان مسری است. آنها این نتیجه را بر اساس تجربیات خود در مورد سرطان سینه در اعضای یک خانواده انجام دادند.

لوسیتانی و تولپ نظریه سرایت را در سال‌های 1649 و 1652 منتشر کردند. آنها پیشنهاد کردند که بیماران سرطانی ترجیحاً در خارج از شهرها و شهرک‌ها منزوی شوند تا از گسترش سرطان جلوگیری شود.

در طول قرن های 17 و 18، برخی معتقد بودند که سرطان مسری است. در واقع، اولین بیمارستان سرطان در فرانسه در سال 1779 مجبور شد از شهر نقل مکان کند زیرا مردم می ترسیدند سرطان در سراسر شهر گسترش یابد.

اگرچه سرطان انسان به خودی خود مسری نیست، اما اکنون می دانیم که برخی از ویروس ها، باکتری ها و انگل ها می توانند خطر ابتلا به سرطان را در افراد افزایش دهند.

توسعه دانش مدرن در مورد علل سرطان :

سرطان زاهای ویروسی و شیمیایی :            (Viral and chemical carcinogens )

در سال 1915، Katsusaburo Yamagiwa و Koichi Ichikawa در دانشگاه توکیو، برای اولین بار با استفاده از قطران زغال سنگ روی پوست خرگوش، سرطان را در حیوانات آزمایشگاهی ایجاد کردند. بیش از 150 سال از زمانی که پزشک بالینی جان هیل از لندن، تنباکو را به عنوان یک ماده سرطان زا (ماده ای که شناخته شده یا تصور می شود باعث سرطان در انسان می شود) تشخیص داد، می گذرد. سال‌های زیادی گذشت تا تنباکو به عنوان مخرب‌ترین منبع سرطان‌زای شیمیایی شناخته شده برای بشر «بازکشف» شود.

امروزه ما بسیاری از مواد خاص که باعث سرطان می شوند را می شناسیم و از آنها اجتناب می کنیم: قطران زغال سنگ و مشتقات آنها (مانند بنزن)، برخی هیدروکربن ها، آنیلین (ماده ای که برای ساختن رنگ ها استفاده می شود)، آزبست و بسیاری دیگر.

تشعشعات یونیزه کننده از منابع مختلف، از جمله خورشید، عامل سرطان نیز شناخته شده است. برای اطمینان از ایمنی مردم، دولت استانداردهای ایمنی را برای بسیاری از مواد از جمله بنزن، آزبست، هیدروکربن‌های موجود در هوا، آرسنیک در آب آشامیدنی و تشعشعات تعیین کرده است.

در سال 1911، پیتون روس، در موسسه راکفلر در نیویورک، نوعی سرطان (سارکوم) را در جوجه ها توصیف کرد که توسط چیزی که بعدها به عنوان ویروس سارکوم روس شناخته شد، ایجاد می شود. او در سال 1968 جایزه نوبل را برای این کار دریافت کرد. چندین ویروس اکنون با سرطان در انسان مرتبط هستند، به عنوان مثال:

1. عفونت طولانی مدت با ویروس های هپاتیت B یا C می تواند منجر به سرطان کبد شود.
2. یکی از ویروس های هرپس، ویروس اپشتین بار، باعث مونونوکلئوز عفونی می شود و با لنفوم های غیر هوچکین و سرطان نازوفارنکس مرتبط است.
3. افراد مبتلا به ویروس نقص ایمنی انسانی (HIV) در معرض خطر بیشتری برای ابتلا به چندین سرطان، به ویژه سارکوم کاپوزی و لنفوم غیر هوچکین هستند.
4. ویروس های پاپیلومای انسانی (HPVs) با بسیاری از سرطان ها، به ویژه سرطان دهانه رحم، فرج، واژن، مقعد و آلت تناسلی مرتبط هستند. برخی از سرطان های سر و گردن (بیشتر زبان و لوزه ها) با انواع پرخطر HPV نیز مرتبط هستند. امروزه واکسن هایی برای جلوگیری از عفونت HPV وجود دارد.

از سال 2014، آژانس بین‌المللی تحقیقات سرطان سازمان جهانی بهداشت (IARC) بیش از 100 عامل سرطان‌زای شیمیایی، فیزیکی و بیولوژیکی را شناسایی کرده است. بسیاری از این ارتباط ها مدت ها قبل از اینکه دانشمندان چیزهای زیادی در مورد چگونگی ایجاد سرطان درک کنند، شناخته شده بودند. امروزه، تحقیقات در حال کشف مواد سرطان‌زای جدید، توضیح چگونگی ایجاد سرطان و ارائه بینشی در مورد راه‌های پیشگیری از سرطان است.

در اواسط قرن بیستم، دانشمندان ابزار مورد نیاز خود را برای کار بر روی برخی از مشکلات پیچیده شیمی و زیست شناسی داشتند که حل نشده باقی مانده بودند. جیمز واتسون و فرانسیس کریک که در سال 1962 جایزه نوبل را برای کار خود دریافت کردند، ساختار شیمیایی دقیق DNA، ماده اساسی در ژن ها را کشف کرده بودند.

مشخص شد که DNA اساس کد ژنتیکی است که به همه سلول ها دستور می دهد. پس از یادگیری نحوه ترجمه این کد، دانشمندان توانستند بفهمند که ژن ها چگونه کار می کنند و چگونه می توانند در اثر جهش (تغییر یا اشتباه در ژن ها) آسیب ببینند. این تکنیک های مدرن شیمی و زیست شناسی به بسیاری از سوالات پیچیده در مورد سرطان پاسخ داد.

دانشمندان قبلاً می‌دانستند که سرطان می‌تواند توسط مواد شیمیایی، تشعشعات و ویروس‌ها ایجاد شود و گاهی اوقات به نظر می‌رسد که سرطان در خانواده‌ها دیده می‌شود. اما با افزایش درک DNA و ژن ها، آنها متوجه شدند که آسیب به DNA توسط مواد شیمیایی و تشعشعات یا معرفی توالی های DNA جدید توسط ویروس ها است که اغلب منجر به توسعه سرطان می شود. تعیین محل دقیق آسیب روی یک ژن خاص ممکن شد.

دانشمندان کشف کردند که گاهی اوقات ژن‌های معیوب به ارث می‌رسند و گاهی اوقات این ژن‌های ارثی در نقاطی که برخی از مواد شیمیایی نیز تمایل به ایجاد آسیب دارند، معیوب هستند. به عبارت دیگر، بیشتر مواردی که باعث سرطان می‌شوند (مواد سرطان‌زا) باعث آسیب‌های ژنتیکی (جهش) می‌شوند که بسیار شبیه جهش‌هایی هستند که می‌توانند ارثی باشند و در صورت معرفی جهش‌های بیشتر، می‌توانند به همان انواع سرطان منجر شوند.

مهم نیست که اولین جهش از کدام سمت شروع شده است (ذاتی یا خود به خود)، سلول هایی که از سلول های جهش یافته رشد می کنند به گروه هایی از سلول های غیرطبیعی (به نام کلون یا تکثیر سلول غیر طبیعی) منجر می شوند. کلون‌های جهش یافته با گذشت زمان به کلون‌های بدخیم‌تری تبدیل شدند و سرطان با آسیب‌های ژنتیکی و جهش‌های بیشتر  پیشرفت کرد.

تفاوت بزرگ بین بافت های طبیعی و سرطان در این است که سلول های طبیعی با DNA آسیب دیده می میرند، در حالی که سلول های سرطانی با DNA آسیب دیده نمی میرند. کشف این تفاوت حیاتی به بسیاری از سوالاتی که دانشمندان را برای سال‌ها نگران کرده بود پاسخ داد.

انکوژن ها و ژن های سرکوب کننده تومور :

در طول دهه 1970، دانشمندان 2 خانواده مهم ژن‌های مرتبط با سرطان را کشف کردند: انکوژن‌ها و ژن‌های سرکوب‌کننده تومور.

انکوژن ها: این ژن ها باعث می شوند سلول ها خارج از کنترل رشد کرده و به سلول های سرطانی تبدیل شوند.

آنها با تغییر یا جهش برخی از ژن های طبیعی سلول به نام پروتوآنکوژن تشکیل می شوند. پروتوآنکوژن ها ژن هایی هستند که به طور معمول تعداد دفعات تقسیم سلول و درجه تمایز آن (یا تخصص در عملکرد خاصی در بدن) را کنترل می کنند.

ژن‌های سرکوب‌کننده تومور: این‌ها ژن‌های طبیعی هستند که تقسیم سلولی را کند می‌کنند، خطاهای DNA را ترمیم می‌کنند و به سلول‌ها می‌گویند که چه زمانی بمیرند (فرایندی که به عنوان آپوپتوز یا مرگ برنامه‌ریزی شده سلولی شناخته می‌شود).

زمانی که ژن های سرکوب کننده تومور به درستی کار نکنند، سلول ها می توانند خارج از کنترل رشد کنند که می تواند منجر به سرطان شود.

ممکن است مفید باشد که یک سلول را به عنوان یک ماشین در نظر بگیرید. برای اینکه آن به درستی کار کند، باید راه هایی برای کنترل سرعت آن وجود داشته باشد. یک پروتوآنکوژن معمولاً به روشی شبیه به پدال گاز عمل می کند – به رشد و تقسیم سلول کمک می کند. یک انکوژن را می توان با پدال گازی مقایسه کرد که به پایین گیر کرده است که باعث می شود سلول خارج از کنترل تقسیم شود. ژن سرکوبگر تومور مانند پدال ترمز خودرو است. به طور معمول از تقسیم سریع سلول جلوگیری می کند، همانطور که ترمز از حرکت بیش از حد خودرو جلوگیری می کند. هنگامی که مشکلی در ژن پیش می‌آید، برای مثال اگر جهش باعث از کار افتادن آن شود، تقسیم سلولی از کنترل خارج می‌شود.

به تدریج، دانشمندان پزشکی در حال شناسایی انکوژن‌ها و ژن‌های سرکوب‌کننده تومور هستند که توسط مواد شیمیایی یا تشعشع آسیب می‌بینند و آن‌هایی که در صورت ارثی می‌توانند منجر به سرطان شوند.

به عنوان مثال، کشف 2 ژن در دهه 1990 که باعث ایجاد برخی سرطان‌های سینه می‌شوند، BRCA1 و BRCA2، گامی رو به جلو است زیرا این ژن‌ها می‌توانند برای شناسایی افرادی که در معرض خطر بالاتری برای ابتلا به سرطان پستان هستند، استفاده شوند.

ژن‌های دیگری نیز کشف شده‌اند که با سرطان‌هایی که در خانواده‌ها وجود دارند، مرتبط هستند. مانند سرطان های روده بزرگ، راست روده، کلیه، تخمدان، تیروئید، پانکراس و ملانوم پوست.

سرطان خانوادگی تقریباً به اندازه سرطان خودبه‌خودی (سرطانی که در اثر آسیب DNA ایجاد می‌شود که در طول زندگی فرد شروع می‌شود) شایع نیست. سرطان مرتبط با وراثت کمتر از 15 درصد از همه سرطان ها است. با این حال، درک این سرطان ها مهم است زیرا با ادامه تحقیقات در زمینه ژنتیک ممکن است بتوانیم افراد بیشتری را در معرض خطر بسیار بالا شناسایی کنیم.

هنگامی که محققان به اهمیت تغییرات ژنتیکی خاص در سرطان پی بردند، به زودی برای ابداع درمان های هدفمند (داروها یا موادی که با مولکول های خاص تداخل می کنند) شروع به کار کردند تا بر اثرات این تغییرات در ژن های سرکوبگر تومور و انکوژن ها غلبه کنند.

:References

1) Contran R, Kumar V, Robbins S. Robbins Pathologic Basis of Disease, 4th ed. Philadelphia, Pa: WB Saunders; 1989.

2) Devita VT Jr, Rosenberg SA. Two Hundred Years of Cancer Research. N Engl J Med. 2012;366(23):2207-2214.

3) Diamandopoulus GT. Cancer: An historical perspective. Anticancer Res. 1996;16:1595-1602

4) Gallucci BB. Selected concepts of cancer as a disease: From the Greeks to 1900. Oncol Nurs Forum. 1985;12:67-71.

5) Hajdu SI. A Note From History: Landmarks in History of Cancer, Part 1. Cancer.2011;117(5):1097-1102.

6) Hajdu SI. A Note From History: Landmarks in History of Cancer, Part 2. Cancer. 2011;117(12):2811-2820.

7) Hajdu SI. A Note From History: Landmarks in History of Cancer, Part 3. Cancer.2012;118(4):1155-  1168.

8) Hajdu SI. A Note From History: Landmarks in History of Cancer, Part 4. Cancer. 2012;118(20):4914-4928.

9) Hajdu SI, Darvishian F. A Note From History: Landmarks in History of Cancer, Part 5. Cancer. 2013;119(8):1450-1466.

10) Hajdu SI, Vadmal M. A Note From History: Landmarks in History of Cancer, Part 6. Cancer. 2013;119(23):4058-4082.

11) Institut Jules Bordet. The History of Cancer. Accessed at www.bordet.be/en/presentation/history/cancer_e/cancer1.htm on June 8, 2012.

12) Kardinal C, Yarbro J. A conceptual history of cancer. Semin Oncol. 1979;6:396-408.